Risikoreicher, ungeschützter Geschlechtsverkehr mit häufig wechselnden Partnern stellt den größten Risikofaktor für eine Übertragung der Syphilis dar. Die Vermeidung ungeschützter Sexualpraktiken bietet daher den besten Schutz vor einer Ansteckung. Kondome sollten immer dann benutzt werden, wenn eine Erkrankung des Sexualpartners nicht sicher ausgeschlossen werden kann. Außerdem sollten Gegenstände und Materialien, die mit dem Blut oder den infektiösen Hautausschlägen eines Patienten im frühen Stadium in Berührung gekommen sind, nicht weiter benutzt werden (z. B. Spritzen, Handtücher, Verbandsmaterial).

Gegen die angeborene Form der Syphilis (Syphilis connata) können Untersuchungen im Rahmen der Mutterschaftsvorsorge vorbeugen. Eine Übertragung der Erreger durch Blutkonserven ist durch die sorgfältige Auswahl der Spender und die anschließende Analyse des gespendeten Blutes in Deutschland nahezu ausgeschlossen.