Auslöser der Erkrankung ist eine Infektion mit dem Bakterium Treponema pallidum. Die Ansteckung erfolgt in den meisten Fällen beim Geschlechtsverkehr. Durch kleinste Verletzungen der Haut oder der Schleimhäute im Genitalbereich gelangen die Bakterien aus den Flüssigkeit absondernden Wunden der Haut des Partners in den Körper. Eintrittstellen sind in der Regel die äußeren Geschlechtsorgane, gelegentlich aber auch der Gebärmutterhals. Bei entsprechendem Kontakt kann der Erreger auch den Mund- oder Afterbereich befallen.

Treponema pallidum kann jedoch auch auf anderen Wegen übertragen werden. So ist der direkte Kontakt mit infiziertem Blut, beispielsweise in Spritzen oder Blutkonserven, hochansteckend.

Der Erreger ist außerhalb des Körpers sehr empfindlich und kann daher nur bei direktem Haut- oder Schleimhautkontakt eindringen. Innerhalb von Stunden verteilt er sich über das Blut- und Lymphsystem im gesamten Körper und kann daher nicht mehr lokal behandelt werden. Bis zum Ausbruch der Erkrankung dauert es 2 bis 6 Wochen, meist jedoch ungefähr 3 Wochen.

Da das menschliche Immunsystem nicht in der Lage ist, dauerhafte Abwehrstoffe gegen die Erreger zu entwickeln, kann man sich auch nach einer Heilung der Krankheit erneut anstecken. Eine bereits durchgemachte Erkrankung schützt nicht - wie beispielsweise bei Masern - lebenslang vor einer erneuten Ansteckung.