Während der Anwendung der Dreimonatsspritze mit dem Wirkstoff Depot-Medroxyprogesteronacetat verringert sich die Knochendichte deutlich. Grund hierfür ist ein Östrogenmangel im Körper. Die Dreimonatsspritze enthält nur ein Gestagen, das durch die hohe Dosierung, die täglich aus dem Depot freigesetzt wird, den Eisprung unterdrückt. Der Körper bildet selbst nur noch wenig Östrogen. Für den Aufbau von Knochensubstanz ist das Hormon jedoch unverzichtbar.

Besonders nachteilig könnte sich dieser Effekt bei jungen Frauen auswirken. Bis zum Alter von etwa 30 Jahren baut der Körper Knochensubstanz auf und erreicht zu diesem Zeitpunkt seine höchste Dichte, die so genannte peak bone mass. Danach beginnt langsam der Abbau von Knochensubstanz. Wird in jungen Jahren die maximale Knochendichte nicht erreicht, kann später im Leben Knochenschwund (Osteoporose) drohen.

Zwar steigt die Knochendichte nach dem Absetzen der Dreimonatsspritze wieder an; ob das entstandene Defizit jedoch komplett aufgeholt werden kann, ist unsicher. Die amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde empfiehlt deswegen, die Dreimonatsspritze nicht länger als zwei Jahre anzuwenden.

Weitere unerwünschte Wirkungen, die auf Grund des Östrogenmangels auftreten können sind Zyklusunregelmäßigkeiten, Gewichtszunahme, Akne, Haarausfall und depressive Verstimmungen. Auch die Fruchtbarkeit kehrt nach Absetzen nur sehr zögerlich zurück, manchmal erst nach ein bis drei Jahren.